Synthesis of Benzimidazole-Oxadiazole Derivatives and Their Effects on Candida Species

Year 2020, Volume: 6 Issue: 1, 57 - 65, 22.05.2020

Ulviye Acar Çevik , Derya Osmaniye , Begüm Nurpelin Sağlık

https://doi.org/10.28979/comufbed.602825

Abstract

Today, although there are a lot of drugs being used for fungus infections, much of the research still has been continued in this area on account of the unsatisfactory status of present treatment of fungus, drug side effects, toxic effects and the acquisition by the infecting organisms of the resistance to the present drugs. Benzimidaz-oles have occupied a unique position in heterocylic chemistry and its derivatives have attracted considerable interests in recent years for their versatile properties in chemistry and pharmacology. Drugs containing this group and its derivatives have a therapeutic effect in many cases such as antifungal, antimicrobial, anti-inflammatory, anticancer, antiviral, antidiabetic etc. Due to these properties, all clinic, pharmacokinetic and chemical studies of benzimidazole-containing drugs are extremely important in drug research and discovery. In this study, new benzimidazole-oxadiazole derivatives were synthesized, confirmed the structures by spec-troscopic techniques, and their effects on four different Candida (Candida albicans, Candida glabrata, Can-dida krusei, Candida parapsilopsis) species were investigated. Structures of them were elucidated by 1H-NMR, and Mass spectroscopic data. According to the results of in vitro antifungal activity, the compounds 4c and 4d, which features 5-chlorobenzimidazole scaffolds, were found to be the most promising compounds in the series with a MIC50 value of 12.5 µg / ml against C. glabrata when compared to the reference drug ketocona-zole (MIC50: 12.5 /g / ml).

Keywords

Benzimidazole, oxadiazole, Candida, Antifungal activity

Benzimidazol-Oksadiazol Türevlerinin Sentezi ve Candida Türleri Üzerindeki Etkileri

Abstract

Günümüzde mantar enfeksiyonların tedavisinde kullanılan birçok ilaç bulunmasına rağmen, fungusların antifungal etkili ilaçlara kısa sürede rezistans kazanması, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve enfeksiyon-lara karşı ideal özelliklere sahip kemoterapötik bileşiklerin henüz geliştirilememiş olması nedeniyle bu alan-daki çalışmalar halen devam etmektedir. Heterosiklik kimyada benzersiz bir yere sahip olan benzimidazol son yıllarda kimya ve farmakolojide çok yönlü özelliklerinden dolayı büyük ilgi görmüşlerdir. Benzimidazol bileşikleri birçok alanda önemli rol oynamakta olup aynı zamanda birçok ilacın yapısında bulunmaktadır. Bu grubu içeren ilaçlar antifungal, antimikrobiyal, antiinflamatuar, antikanser, antiviral, antidiyabetik vb. gibi birçok durumda terapötik bir etkiye sahiptir. Bu özellikleri nedeniyle, benzimidazol içeren ilaçların tüm klinik, farmakokinetik ve kimyasal çalışmaları, ilaç araştırmaları ve keşiflerinde son derece önem teşkil etmektedir. Bu çalışmada yeni benzimidazol-oksadiazol türevleri sentezlenmiş, spektroskopik analizler ile yapıları doğru-lanmış, dört farklı Candida türü (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei ve Candida parapsi-lopsis) üzerinde etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen türevlerin yapıları 1H-NMR, Kütle spektroskopik verileri ile aydınlatılmıştır. Gerçekleştirilen in vitro antifungal aktivite sonuçlarına göre, 5-klorobenzimidazol yapı iskeletine sahip olan 4c ve 4d bileşiklerinin, C. glabrata’ya karşı 12.5 µg/ml MİK50 değeri ile referans ilaç ketakonazol ile kıyaslandığında (MİK50: 12.5 µg/ml) seri içerisinde en umut verici bileşikler olduğu bulun-muştur.

Keywords

Benzimidazol, Antifungal aktivite, oksadiazol, Candida, Antifungal aktivite

References

• Acar Cevik, U., Nurpelin Saglik, B., Ozkay, Y., Canturk, Z., Bueno, J., Demirci, F. ve Savas Koparal, A. (2017). Synthesis of new fluoro-benzimidazole derivatives as an approach towards the discovery of novel Intestinal antiseptic drug candidates. Current Pharmaceutical Design, 23(15), 2276-2286. Erişim adresi: https://doi.org/10.2174/1381612822666161201150131.
• Altındağ, F. D., Sağlık, B. N., Acar Çevik, U., Işıkdağ, İ., Özkay, Y. ve Karaca Gençer, H. (2019). Novel imidazole derivatives as antifungal agents: Synthesis, biological evaluation, ADME prediction and molecular docking studies. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 194 (9), 887-894. Erişim adresi: https://doi.org/10.1080/10426507.2019.1565761.
• Chandrasekar, P. H., Cutright, J. L. ve Manavathu, E. K. (2001). Aspergillus: rising frequency of clinical isolation and continued susceptibility to antifungal agents, 1994–1999.
• Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 41(4), 211-214. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/S0732-8893(01)00295-4.
• Demirci, E. (1996). Fungisitlere karşı dayanıklılığın gelişimi ve yönetimi. Atatürk Üniversitesi Ziraat Fakültesi Dergisi, 27(4), 576-588. Erişim adresi: https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/34525.
• Ellis, M. (2002). Invasive fungal infections: evolving challenges for diagnosis and therapeutics. Molecular İmmunology, 38(12-13), 947-957. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/S0161-5890(02)00022-6.
• EUCAST. (2008). Definitive Document EDef 7.1: Method for the Determination of Broth Dilution MICs of Antifungal Agents for Fermentative Yeasts. Clinical Microbiology and Infection, 14, 398–405. Erişim adresi: https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2007.01935.x.
• Işık, A., Acar Çevik, U., Sağlık, B. N. ve Özkay, Y. (2019). Synthesis, Characterization, and Molecular Docking Study of Some Novel Imidazole Derivatives as Potential Antifungal Agents. Journal of Heterocyclic Chemistry, 56(1), 142-152. Erişim adresi: https://doi.org/10.1002/jhet.3388.
• Karaburun, A., Kaya Çavuşoğlu, B., Acar Çevik, U., Osmaniye, D., Sağlık, B., Levent, S., Ozkay, Y., Atlı, Ö., Koparal, A.S. ve Kaplancıklı, Z. (2019). Synthesis and Antifungal Potential of Some Novel Benzimidazole-1,3,4-Oxadiazole Compounds. Molecules, 24(1), 191. Erişim adresi: https://doi.org/10.3390/molecules24010191.
• Ostrosky-Zeichner, L., Marr, K. A., Rex, J. H. ve Cohen, S. H. (2003). Amphotericin B: time for a new" gold standard". Clinical Infectious Diseases, 37(3), 415-425. Erişim adresi: https://www.jstor.org/stable/4462462.
• Pawar, N. S., Dalal, D. S., Shimpi, S. R. ve Mahulikar, P. P. (2004). Studies of antimicrobial activity of N-alkyl and N-acyl 2-(4-thiazolyl)-1H-benzimidazoles. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 21(2-3), 115-118. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2003.09.001.
• Pfaller, M. A. (2012). Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment. The American Journal of Medicine, 125(1), 3-13. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.11.001.
• Revie, N. M., Iyer, K. R., Robbins, N. ve Cowen, L. E. (2018). Antifungal drug resistance: evolution, mechanisms and impact. Current Opinion in Microbiology, 45, 70-76. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/j.mib.2018.02.005.
• Saleh, M., Abbott, S., Perron, V., Lauzon, C., Penney, C. ve Zacharie, B. (2010). Synthesis and antimicrobial activity of 2-fluorophenyl-4, 6-disubstituted [1,3,5] triazines. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 20(3), 945-949. Erişim adresi: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.12.063.
• Wiederhold, N.P. (2017). Antifungal resistance: current trends and future strategies to combat. Infection and drug resistance, 10, 249-259. Erişim adresi: https://doi.org/10.2147/IDR.S124918.
• Zimbeck, A. J., Iqbal, N., Ahlquist, A. M., Farley, M. M., Harrison, L. H., Chiller, T. ve Lockhart, S. R. (2010). FKS mutations and elevated echinocandin MIC values among Candida glabrata isolates from US population-based surveillance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(12), 5042-5047. Erişim adresi: https://doi.org/10.1128/AAC.00836-10.