Lapatinib’in sıçan over ve uterus dokuları üzerine olan etkilerinin ışık ve elektron mikroskobik düzeyde araştırılması

Year 2020, Volume: 45 Issue: 3, 921 - 932, 30.09.2020

Hande Tokgönül Yurdun Kuyucu , Ufuk Mete

https://doi.org/10.17826/cumj.691891

Cited By: 1

Abstract

Amaç: Moleküler onkolojideki gelişmeler sonucunda hedeflenmiş anti-kanser tedavisinde kullanılmaya başlanan birçok ilaç, hücre reseptörleri ve hücre içi sinyal molekülleri ile etkileşerek tümör hücrelerinin çoğalmasını durdurmaktadır. Bu hedeflerin fizyolojik görevleri nedeniyle tedavi sırasında yan etkiler gelişmektedir. Hedefe yönelik tedavide kullanılan ilaçlardan biri olan Lapatinib hücre içine girerek epidermal büyüme faktörü ve reseptörüne bağlı tirozin kinaz aktivitesini inhibe etmektedir. Çalışmamızda Lapatinib’in sıçan uterus ve over dokularında yol açabileceği değişikliklerin biyokimyasal, ışık ve elektron mikroskobik düzeyde incelenmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: 24 adet Wistar cinsi dişi sıçan 3 gruba ayrılarak, deney gruplarına sırasıyla 30 mg/kg ve 75 mg/kg Lapatinib, kontrol grubuna ise aynı miktarda distile su gavaj yoluyla, günde 2 kez 14 gün boyunca uygulandı. Deney sonunda hayvanlardan kan örnekleri alınarak serum östradiol, progesteron, FSH ve LH seviyeleri ölçüldü. Uterus ve over doku örnekleri ışık ve elektron mikroskobik doku hazırlama yöntemlerine uygun olarak hazırlandı. Dokulardan elde edilen kesitler, Jeol JEM 1400 TEM ve Olympus BX 50 ışık mikroskoplarında değerlendirildi.
Bulgular: Deney gruplarına ait sıçanlarda östradiol ve progesteron seviyelerinde azalma yanında ışık ve elektron mikroskobik kesitlerde, endometriyumda stromal hücreler ve bezlerde, overlerde ise oosit, granüloza hücreleri ile interstisyel hücrelerde yapısal değişikliklerin geliştiği ve bu değişikliklerin yüksek doz grubunda daha belirgin olduğu gözlendi.
Sonuç: Lapatinib gibi hedefe yönelik tedavilerde kullanılan ilaçların hedeflediği reseptörler ve sinyal moleküllerinin blokajına bağlı olarak bunların kullanıldığı doku ve organların yapı ve fonksiyonlarında değişiklikler gelişebileceği kanaatine varıldı. 

Keywords

Over, uterus, Lapatinib, ince yapı

Supporting Institution

Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi

Project Number

TF2010YL6

Electron and light microscopic evaluation of effects of the Lapatinib on rat ovary and uterus

Abstract

Purpose: Many drugs, started to be used in targeted anti-cancer treatment as a result of advances in molecular oncology, stop proliferation of tumor cells via interacting with cell receptors and intracellular signaling molecules. Because of physiological functions of these targets, adverse effects develop during therapy. Lapatinib is one of the drugs used in targeted therapies, enters into the cell and inhibits the activity of epidermal growth factor and receptor-linked tyrosine kinase. Our study aimed to investigate changes in uterine and ovarian tissues of rats caused by Lapatinib at biochemical, light and electron microscopic levels.
Materials and Methods: 24 female Wistar rats were divided into 3 groups, 30 mg/kg and 75 mg/kg Lapatinib to experimental groups, and same amount of distilled water to the control group were applied twice a day by gavage during 14 days. Blood samples were collected for estradiol, progesterone, FSH and LH serum levels. Uterine and ovarian tissue samples were prepared for light and electron microscopic examinations and evaluated by Jeol JEM 1400 TEM and Olympus BX 50 light microscope.
Results: Besides the reduction of estradiol and progesterone levels in experimental groups, structural changes in stromal cells and glands of endometrium, oocyte, granulose cells and interstitial cells of ovaries were observed, and it was observed that these changes were more prominent in high dose group.
Conclusion: Drugs that are used in targeted therapies, such as Lapatinib, can cause structural and functional changes in tissues and organs depending on blockage of receptors and targeted signal molecules.

Keywords

lapatinib, ovary, uterus

Project Number

TF2010YL6

References

• Kansu E. Hedeflenmiş tedavilerde “hedef” moleküller. ANKEM Derg. 2005;19(Ek 2):112-6.
• Atalay C. Her2 pozitif meme kanserine cerrahi yaklaşım nasıl olmalı? The Journal of Breast Health. 2010;6(1):1-4.
• Öztop İ. Baş boyun tümörlerinde hedefe yönelik tedavi. UHOD. 2008;1(18):46-56.
• Öztop İ. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde hedefe yönelik tedavi. UHOD. 2009;3(19):184-94.
• Duvan Cİ, Şatıroğlu H, Berker B, Çetinkaya E, Kahraman K. Yardımla üreme tekniklerinde impantasyon ve gebelik oranlarını etkileyen faktörler. T Klin Jinekol Obst. 2003;13:466-75.
• Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology. Endocr Relat Cancer. 2004;11(4):689-708.
• Chen HX, Cleck JN, Coelho R, Dancey JE. Epidermal growth factor receptor inhibitors: current status and future directions. Curr Probl Cancer. 2009;33(4):245-94.
• Küçükzeybek Y, Küçükzeybek BB, Demir C. HER2 pozitif metastatik meme kanserlerinde trastuzumab içeren kemoterapi ile progresyon sonrasında tedavi seçenekleri. Van Tıp Dergisi. 2010;17(4):164-9.
• Yazıcı S, Özen H. Böbrek tümörlerinde hedefe yönelik tedavi. Üroonlokoji bülteni. 2007;3:3-10.
• Gadducci A, Cosio S, Genazzani AR. Old and new perspectives in the pharmacological treatment of advanced or recurrent endometrial cancer: Hormonal therapy, chemotherapy and molecularly targeted therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2006;58(3):242-56.
• Giampaglia M, Chiuri VE, Tinelli A, De Laurentiis M, Silvestris N, Lorusso V. Lapatinib in breast cancer: clinical experiences and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2010;36(Suppl 3):72-9.
• Kroep JR, Linn SC, Boven E, Bloemendal HJ, Baas J, Mandjes IAM et al. Lapatinib: clinical benefit in patients with HER 2-positive advanced breast cancer. Neth J M. 2010;68(9):371-6.
• Medina PJ and Goodin S. Lapatinib: A dual inhibitor of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinases. Clin Ther. 2008;30(8):1426-46.
• Tevaarwerk AJ and Kolesar JM. Lapatinib: A small-molecule inhibitor of epidermal growth factor receptor and human epidermal growth factor receptor–2 tyrosine kinases used in the treatment of breast cancer. Clin Ther. 2009;31(2):2332-48.
• Jagiello-Gruszfeld A, Tjulandin S, Dobrovolskaya N, Manikhas A, Pienkowski T, DeSilvio M et al. A single-arm phase II trial of first-line paclitaxel in combination with lapatinib in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Oncology. 2010;79:129-35.
• Amir E, Ocaña A, Seruga B, Freedman O, Clemons M. Lapatinib and HER2 status: Results of a meta-analysis of randomized phase III trials in metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev. 2010;36:410-5.
• Fouladi M, Stewart CF, Blaney SM, Onar-Thomas A, Schaiquevich P, Packer RJ et al. Phase I trial of Lapatinib in children with refractory CNS malignancies: A pediatric brain tumor consortium study. J Clin Oncol. 2010;28:4221-7.
• Burris III HA. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/Erb B-2 inhibitor Lapatinib. Oncologist. 2004;9(Suppl 3):10-5.
• Halterman PA. Lapatinib and ixabepilone for the treatment of metastatic breast cancer. Pharmacotherapy. 2008;28(10):1255-66.
• Kimball KJ, Numnum TM, Kirby TO, Zamboni WC, Estes JM, Barnes MN et al. A phase I study of lapatinib in combination with carboplatin in women with platinum sensitive recurrent ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2008;111(1):95-101.
• Van Erp NP, Gelderblom H, Guchelaar HJ. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat Rev. 2009;35:692-706.
• Galsky MD, Von Hoff DD, Neubauer M, Anderson T, Fleming M, Nagarwala Y et al. Target-specific, histology-independent, randomized discontinuation study of lapatinib in patients with HER2-amplified solid tumors. Invest New Drugs. 2012;30(2):695-701.
• Lee HA, Kim EJ, Hyun SA, Park SG and Kim KS. Electrophysiological effects of the anti-cancer drug lapatinib on cardiac repolarization. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2010;107:614-8.
• Li-Ping Z, Da-Lei Z, Jian H, Liang-Quan X, Ai-Xia X, Xiao-Yu D et al. Proto-oncogene c-erbB2 initiates rat primordial follicle growth via PKC and MAPK pathways. Reprod Biol Endocrinol. 2010;8(66):1-9.
• Moreno-Cuevas J and Khan-Dawood FS. Epidermal growth factor receptors in rat ovarian tissue. Tissue Cell. 1997;29(1):55-62.
• Sağsöz H, Ketani MA, Saruhan BG. Expression of the erbB/HER receptor family in the bovine uterus during the sexual cycle and the relation of this family to serum sex steroids. Biotech Histochem. 2012;87(2):105-16.
• Zhang Z, Oyesanya RA, Campbell DJW, Almenara JA, DeWitt JL and Sirica AE. Preclinical assessment of simultaneous targeting of epidermal growth factor receptor (ERBB1) and ERBB2 as a strategy for cholangiocarcinoma therapy. Hepatology. 2010;52(3):975-86.
• Strecker TE, Shen Q, Zhang Y, Hill JL, Li Y, Wang C et al. Effect of lapatinib on the development of estrogen receptor – negative mammary tumors in mice. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):107-13.
• Öztürk M. Meme Kanserinin Genetiği ve Risk Faktörleri. Meme Kanseri Sempozyum Dizisi. 2006;54:15-26.
• Üskent N. Hedefe yönelik tedaviler ne kadar isabetli? Onkoloji Bülteni Onkovital. 2010;4:1.
• Demirelli FH. Kanserin Moleküler Genetik Temelleri. Güncel Klinik Onkoloji. 2003;37:9-15.
• Demirkazık A, Özal G. Prostat kanserinde hedefe yönelik tedavinin yeri. Üroonkoloji Bülteni. 2010;2:65-8.
• Aktürk E, Kurtoğlu E, Harputluoğlu H. Kanser ilaçlarının kardiyovasküler yan etkileri: Bu yan etkiler nasıl belirlenmeli, tedavi ve takip nasıl yapılmalı? İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2011;18(2):137-42.
• Bulgurcuoğlu S, Özsait B, Attar E. Büyüme faktörlerinin oosit ve embriyo gelişimi üzerindeki etkisi. Artemis. 2003;4(1):18-26.
• Sperandio S, Poksay K, de Belle I, Lafuente MJ, Liu B, Nasir J et al. Paraptosis: Mediation by MAP kinases and inhibition by AIP-1/Alix. Cell Death and Differ. 2004;11(10):1066-75.
• Devine PJ, Payne CM, McCuskey MK and Hoyer PB. Ultrastructural evaluation of oocytes during atresia in rat ovarian follicles. Biol Reprod. 2000;63(5):1245-52.