MRP1 G1666A gen polimorfizmi ile idrar arsenik düzeyleri arasındaki ilişki

Yıl 2016, Cilt: 20 Sayı: 1, 28 - 33, 27.11.2015

Dilek Kaya-akyüzlü , Zeliha Kayaaltı , Fezile Özdemir Engin Tutkun Tülin Söylemezoğlu

Öz

Çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 1 (Multidrug-Resistance associated Protein 1=MRP1), ATP bağlayan kaset (ATP-binding cassette, ABC) taşıyıcı protein ailesinin bir üyesidir. Birçok endojen ve ekzojen bileşiği hücre dışına taşıyarak organizmayı hücresel düzeyde, ksenobiyotik birikiminden ve dolayısıyla toksisitesinden korumaktadır. MRP1, özellikle Faz II reaksiyonlarında üretilen glutatyon-, glukuronid- ve sülfat-konjugatlarını taşımaktadır.

MRP1, ABCC1 geni tarafından kodlanmaktadır ve bu gendeki polimorfizmler genin fonksiyonunu etkileyerek bireyler arası farklılıklara neden olabilmektedir. Bu çalışmanın amacı, MRP1 G1666A gen polimorfizminin idrar arsenik düzeylerine etkisini 95 Türk metalürji işçisinde belirlemektir. İdrar arsenik konsantrasyonu Zeeman düzeltmeli Grafit Fırınlı Atomik Absorpsiyon Spektrometre (GFAAS) cihazı kullanılarak ölçülmüştür. MRP1 G1666A tek nükleotit polimorfizmi ise Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR)-Restriksiyon Parça Uzunluk Polimorfizmi (RFLP) yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. Genotip frekansları %12,6 homozigot tipik (GG), %41,1 heterozigot (GA) ve %46,3 homozigot atipik (AA) genotip olarak belirlenmiştir. Ortalama idrar arsenik düzeyi 5,58±4,37 µg/L olarak hesaplanmıştır. MRP1 genotipleri ile idrar arsenik düzeyleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir (p=0,001). İdrar arsenik düzeyi, GG genotipine sahip işçilerde (10,70±7,61 µg/L), GA (4,84±2,54 µg/L) ve AA (4,83±3,72 µg/L) genotipine sahip işçilere göre daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışma, MRP1 G1666A gen polimorfizminin idrar arsenik düzeyleri açısından bireysel farklılığa neden olduğunu göstermiştir.  

Anahtar Kelimeler

Arsenik, idrarda arsenik düzeyi, mrP1, tek nükleotit polimorfizmi

Kaynakça

• Basu A, Mahata J, Gupta S, Gırı AK. Genetic toxicology of a paradoxical human carcinogen, arsenic: a review. Mutat Res. 2001;488(2):171-194.
• Watanabe T, Hirano S. Metabolism of arsenic and its toxicological relevance. Arch Toxicol. 2013;87:969-979.
• Faita F, Cori L, Bianchi F, Andreassi MG. Arsenic-induced genotoxicity and genetic susceptibility to arsenic-related pathologies. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(4):1527-1546.
• Rossman TG. Mechanism of arsenic carcinogenesis: an integrated approach. Mutat Res. 2003;533(1-2):37-65.
• Bhattacharjee H, Sheng J, Ajees AA, Mukhopadhyay R, Rosen BP. Adventitious arsenate reductase activity of the catalytic domain of the human Cdc25B and Cdc25C phosphatases. Biochemistry. 2010;49(4):802-809.
• Bhattacharjee P, Chatterjee D, Singh KK, Giri AK. Systems biology approaches to evaluate arsenic toxicity and carcinogenicity: An overview. Int J Hyg Environ Health. 2013;216(5):574-586.
• Tokar EJ, Boyd WA, Freedman JH, Waalkes MP. Toxic Effects of Metals. In : Casarett and Doull’s Toxicology/The Basic Science of Poisons, Ed.: C.D. Klaassen, United States: McGraw Hill Education, 2013, p: 986-990.
• IARC. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Arsenic and Arsenic Compounds. Vol. 100c. Lyon, France: IARC; 2011.
• Drobná Z, Walton FS, Paul DS, Xing W, Thomas DJ, Stýblo M. Metabolism of arsenic in human liver: the role of membrane transporters. Arch Toxicol. 2010;84(1):3-16.
• Leslie EM. Arsenic–glutathione conjugate transport by the human multidrug resistance proteins (MRPs/ABCCs). J Inorg Biochem. 2012;108:141-149.
• Vernhet L, Allain N, Bardiau C, Anger JP, Fardel O. Differential sensitivities of MRP1-overexpressing lung tumor cells to cytotoxic metals. Toxicology. 2000;142(2):127-134.
• Kala SV, Neely MW, Kala G, Prater CI, Atwood DW, Rice JS, Lieberman MW. The MRP2/cMOAT transporter and arsenic-glutathione complex formation are required for biliary excretion of arsenic. J Biol Chem 2000;275:33404–33408.
• Kunjachan S, Rychlik B, Storm G, Kiessling F, Lammers T. Multidrug resistance: Physiological principles and nanomedical solutions. Adv Drug Deliv Rev. 2013;65(13-14):1852-1865.
• Cole SP, Deeley RG. Transport of glutathione and glutathione conjugates by MRP1. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(8):438-446.
• Yin J, Zhang J. Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphism: from discovery to clinical application. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011;36(10):927-938.
• Hayakawa T, Kobayashi Y, Cui X, Hirano S. A new metabolic pathway of arsenite: arsenic-glutathione complexes are substrates for human arsenic methyltransferase Cyt19. Arch Toxicol. 2005;79:183-191.
• Leslie EM, Deeley RG, Cole SP. Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;204(3):216-237.
• Lorico A, Bertola A, Baum C, Fodstad O, Rappa G. Role of the multidrug resistance protein 1 in protection from heavy metal oxyanions: investigations in vitro and in MRP1-deficient mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;291:617– 622.
• Leslie EM, Haimeur A, Waalkes MP. Arsenic transport by the human multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1). Evidence that a tri-glutathione conjugate is required. J Biol Chem. 2004;279(31):32700-32708.
• Zhao J, Yu BY, Wang DY, Yang JE. Promoter polymorphism of MRP1 associated with reduced survival in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2010;16(48):6104-6110.